Modelová struktura transmembránové domény NMDA receptoru a pregnenolon sulfátu. Zobrazení boční (A) a shora (B) ukazující helikální orientaci (M1-M4) transmembránové domény. (C) Zobrazení pregnenolon sulfátu v zavřeném (C) a otevřeném (D) receptoru. (E) Model transmembránové domény bez steroidu.
Výsledky našich předcházejících studií ukázaly, že endogenní neurosteroid pregnenolon sulfát a jeho strukturální analogy (Krausova et al., 2018, DOI: 10.1021/acs.jmedchem.8b00255) potencují odpovědi rekombinantních i nativních NMDA receptorů. Překvapivě na některých lidských formách těchto receptorů je účinek steroidních látek silnější než na nemutovaných receptorech a zcela kompenzuje mutací navozený funkční deficit. Vyvinuté látky by mohly být v budoucnosti využity v klinické praxi pro terapii rozličných typů onemocnění spojených s NMDA hypofunkcí s minimálním vznikem vedlejších účinků, a proto byly podány mezinárodní přihlášky „Steroid rectification of N-methyl-D-aspartate receptor function in disease-associated mutations of the receptor“ US 16/763,498 (12.5.2020) a EP 18829194.2 (16.5.2020) pokrývající výše uvedenou tématiku. S ohledem na další vývoj látek s pozitivním allosterickým vlivem na NMDA receptorech bylo cílem našich pokusů zjistit mechanismus a místo působení neurosteroidů na NMDA receptoru. Výsledky naší studie byly nedávno publikovány v prestižním časopise Journal of Neuroscience (Hrcka Krausova et al., 2020, DOI: 10.1523/JNEUROSCI.3010-19.2020).
Na tomto projektu pracují výzkumné týmy Neurosteroidy z ÚOCHB AV ČR a kolegové z oddělení Buněčná neurofyziologie z Fyziologického ústavu AV ČR (prof. MUDr. Ladislav Vyklický, DrSc.)