Retinoblastom je nejčastějším očním zhoubným nádorem u dětí. Jeho incidence je přibližně 1 : 17 000. V celosvětovém měřítku je úmrtnost kolem 50%, nicméně velmi záleží na úrovni zdravotního systému, resp. na stupni regrese v jakém je retinoblastom diagnostikován a na kvalitě následné léčby. V ČR byl v období 1999-2014 retinoblastom diagnostikován u 77 pacientů. U výše uvedeného počtu pacientů v ČR se retinoblastom rozvinul ve 101 očních bulbech, z nichž 57 jich muselo být odstraněno, 2 pacienti zemřeli. Od osmdesátých let minulého století se výrazně změnila léčba retinoblastomu, kdy nejčastěji používaná radioterapie byla nahrazena chemoterapií. Pomocí kombinace různých cytostatik se výrazně zvýšila šance na uzdravení, snížilo se nebezpečí sekundárních malignit a také množství nutných enukleací. V současné době je nejčastěji používána systémová chemoterapie spolu s moderími lokálními oftalmologickými technikami, kdy je pomocí termoterapie (zahřátí nádoru), cryoterapie (zmrazení nádoru) nebo laserové terapie redukován objem nádorové tkáně. Cytostatika jsou však zpravidla aplikována systémově, přičemž po nitrožilní infúzi dochází k jejich distribuci do všech tkání pacienta. V případě nitroočních nádorů, jako je právě retinoblastom, systémové podání cytostatik může být spojeno s poměrně malou efektivitou, kdy se do cílové nádorové tkáně dostane pouze velmi malá část léčiva. Převážná část léčiva je naopak distribuována ve zbytku organismu, kde se plně projeví jeho negativní vedlejší účinky jako je oslabení imunitního systému pacienta, problémy zažívacího traktu, rozvoj hluchoty a případně vznik sekundárních nádorových onemocnění. Vzhledem k vážným vedlejším účinkům systémové chemoterapie často není možné dosáhnout požadované koncentrace a doby působení cytostatika v cílové tkáni, a jsou proto hledány způsoby jeho lokální aplikace.
V klinické praxi byly testovány různé způsoby lokální aplikace cytostatik při léčbě retinoblastomu, nicméně žádná z dosud zkoušených metod nepřinesla optimální řešení. Aplikace cytostatik injekcí do sklivce očního bulbu je riziková vzhledem k nebezpečí rozšíření buněk retinoblastomu mimo oční bulbus aplikačním vpichem. Při následné generalizaci retinoblastomu se velmi výrazně snižuje šance na přežití. Dále je testováno intraarteriální podání, kdy je třísly zavedena kapilára do cévy zásobující oční bulbus. Touto kapilárou jsou aplikována cytostatika přímo do krevního řečiště postiženého oka, čímž je velmi výrazně snížena koncentrace cytostatik v ostatních částech organismu. Tato metoda je velmi náročná vzhledem k požadované instrumentaci a obtížnosti provedení, existuje určité riziko vzniku mozkových cévních příhod. Cytostatika takto podaná do krevního řečiště jsou poměrně rychle vyplavena mimo oční bulbus, koncentrace léčiva v buňkách retinoblastomu volně plovoucích ve sklivci je tak relativně nízká.
Ústav makromolekulární chemie AV ČR, v. v. i., ve spolupráci s Klinikou dětské hematologie a onkologie a Oční klinikou dětí a dospělých z 2. LF UK a FN Motol, vyvíjí hydrogelový implantát pro difúzní dopravu protinádorových léčiv do očního bulbu. Implantát bude vyroben z biokompatibilního polymeru známého v medicinálních aplikacích např. pro výrobu umělých nitroočních čoček. Bude se skládat ze dvou vrstev, vnitřní hydrofilní vrstvy, sloužící jako depo léčiva, a dále vnější hydrofobní nepropustné vrstvy, chránící okolní vaskularizovanou tkáň před cytotoxickými účinky léčiv. Dopravované léčivo se bude uvolňovat z vnitřní vrstvy hydrogelu, difundovat přes skléru a distribuovat se do očního bulbu postiženého retinoblastomem. Tímto způsobem bude možné dosáhnout terapeuticky aktivní koncentrace po dostatečně dlouhou dobu ve všech nádorových buňkách postiženého oka. Pomocí vhodně zvoleného tvaru a velikosti implantátu by mělo být možné efektivně dopravovat cytostatika tak, aby byly potlačeny případné komplikace dané velmi vysokou cytotoxicitou použitých cytostatik.
Jako optimální léčiva pro tento způsob aplikace jsou nízkomolekulární hydrofilní cytostatika, u kterých je předpoklad dostatečně rychlé difůze přes skléru. Z cytostatik používaných pro léčbu retinoblastomu tyto parametry splňuje především topotekan a vinkristin.
Prvotní experimenty byly zaměřeny na hydrogely methakrylátového typu. Byly testovány sorpční a desorpční procesy obou léčiv u hydrogelů připravených z 2-hydroxyethylmethakrylátu a jeho kopolymerů, přičemž se ukázalo, že je bez větších potíží možné implantátem vhodných rozměrů dopravit dostatečně velké množství obou testovaných léčiv. Pomocí stupně zesíťování použitého hydrogelu lze v poměrně širokém rozsahu ovlivňovat difúzi léčiv, a tím také rychlost jejich uvolňování v řádu desítek minut až několika dní. Jako vnější hydrofobní nepropustná vrstva byl testován 2-ethoxyethylmethakrylát, který pro léčiva není propustný a funguje jako efektivní bariéra. Pro danou aplikaci má také vhodné mechanické vlastnosti přibližně odpovídající skléře, což by v reálné praxi umožnilo méně invazivní aplikaci implantátu.
Autor: Jakub Širc