Hledání nových léčiv je proces dlouhodobý a extrémně náročný, kdy musí být splněna celá řada požadavků. Proto se prohledávají celé skupiny organických či anorganicko-organických mnohdy dříve opomíjených látek. Mezi nimi se začínají prosazovat organické sloučeniny obsahující atomy bóru. Nedávné výzkumy tak vedly k objevení mnoha slibných vysoce účinných farmaceutických prostředků vykazujících protirakovinnou a antibakteriální aktivitu. Příkladem těchto aktivních substancí jsou bortezomib, ixazomib či látky známé pod kódovým označením MLN978, CEP-18770, GSK2251052. Výzkum těchto sloučenin se významně zrychluje také proto, že deriváty kyseliny borité a boronové hrají klíčovou úlohu v mnoha oborech organické, bioorganické, makromolekulární či supramolekulární chemie. Kontrolovaná reverzibilní kondenzace fragmentů kyseliny boronové totiž otevřela cestu k syntéze zcela nových a unikátních supramolekulárních systémů, polymerů, hydrogelů či kovalentních organických mřížek, které vykazují specifické sorpční a katalytické vlastnosti.
Bortezomib, léčivo schválené pro léčbu mnohočetného myelomu, představuje jedinečnou kombinaci látky s vysokou multilaterální farmaceutickou aktivitou s komplexní supramolekulární strukturou v pevném stavu a unikátním mechanismem protinádorového účinku. Na rozdíl od působení dostupných protinádorových preparátů v případě bortezomibu je účinek léčiva zprostředkován inhibicí proteasomu. Proteasomální degradace hraje zásadní roli v proteinovém metabolismu buňky a podílí se tedy na řízení buněčného cyklu a apoptózy, reparaci genomové DNA či mezibuněčné komunikaci. Pomocí tohoto děje jsou v buňce eliminovány nesprávně sestavené proteiny. Jde o jeden z nejúčinnějších léků současnosti u mnohočetného myelomu, přičemž jeho mimořádnost je dána vysokým počtem dosažených kompletních remisí a velmi rychlým nástupem účinku.
Bortezomib krystalizuje do dvou krystalových modifikací I a II, a jak je popsáno v registrační dokumentaci a v patentové literatuře, v pevném stavu pravděpodobně existuje ve formě anhydridu kyseliny boroxinové (Obrázek 1), ačkoli tato jeho boroxinová struktura nebyla potvrzena. Proto jsme ve spolupráci se společností TEVA Pharmaceuticals CR vyvinuli efektivní experimentální procedury, které umožňují rychle a spolehlivě popsat vznik těchto unikátních a velmi rozmanitých struktur, jež reverzibilně vznikají postupnou samo-organizací základních stavebních bloků kyseliny boronové. Základem těchto experimentálních postupů je 11B NMR spektroskopie.
Pomocí dvoudimenzionálních (2D) 11B-11B NMR korelačních technik podporovaných kvantově-chemickými (DFT) výpočty jsme vytvořili spolehlivý nástroj pro sledování přeměny derivátů kyseliny boronové v pevném stavu. Prokázalo se, že zaznamenané 11B NMR parametry citlivě reagují i na velice jemné změny v lokální geometrii, přičemž lze tyto změny spolehlivě interpretovat. V této souvislosti jsme nejen prokázali vznik boroxinových cyklů, zjistili jsme také, že boroxinové kruhy jsou vnitřně stabilizovány transformací jednoho až dvou atomů bóru z trigonální koordinace směrem k tetraedrální geometrii za vzniku sekundárních pětičlenných kruhů.
Je tedy zřejmé, že kombinace experimentálních 11B NMR přístupů s kvantově-chemickými výpočty umožňuje podrobně sledovat nejen již dříve předpovězenou kondenzaci molekul bortezomibu, ale také odhalit unikátní dříve nepopsané lokální struktury boroxinových motivů obou polymorfů bortezomibu. Polymorfismus těchto farmaceuticky aktivních látek tak získává zcela nový rozměr. A tak díky schopnosti přesně popsat všechny procesy, ke kterým dochází při výrobě a formulaci léčiv na bázi peptidových derivátů kyseliny boronové, se dále otevírá cesta ke snadnější výrobě a kontrole kvality těchto nových kancerostatik.
Autor: Jiří Brus